Varna dostava na celični prag

Prejšnji četrtek smo imeli priložnost prisluhniti javnemu webinarju o oblikovanju lipidnih nanodelcev za učinkovito dostavo nukleinskih kislin po telesu, ki ga je priredila medijska platforma za znanost Technology Networks. Govorec Pieter Cullis je profesor biokemije in molekulske biologije na Univerzi Britanske Kolumbije v Kanadi ter ustanovitelj dveh biotehnoloških podjetij, ki se ukvarjata s snovanjem genskih terapij. V enournem predavanju smo lahko spoznali kratko zgodovino razvoja lipidnih nanodelcev za uporabo v genskih terapijah, probleme, ki jih je bilo treba pri njihovem razvoju preseči, in nedavne primere njihove uporabe.

Za začetek razložimo, kaj mislimo z izrazom genska terapija. Gre za terapevtsko dostavo nukleinskih kislin v celice pacienta za zdravljenje določene bolezni. Nukleinske kisline, ki jih ponavadi vstavljamo, so različni tipi molekul RNK. Te lahko določen gen utišajo ali spodbudijo njegovo izražanje. Vse lepo in prav. A kako do celice spraviti tako občutljivo molekulo, kot je RNK, na katero za vsakim vogalom preži kakšna RNaza? Prisluhnimo, kako problem predstavi profesor Cullis.

Izjava

Pred razvojem primernih lipidnih nanodelcev se je večina genskih terapij dostavljala z virusnimi vektorji, ki pa imajo številne pomanjkljivosti. Med drugim lahko sprožijo imunski odziv, njihova izdelava je relativno zahtevna, lahko so toksični in zelo dragi. Lipidni nanodelci naslovijo vse te probleme. Gre za večinoma okrogle strukture, ki jih sestavljajo različni lipidi v enojnem ali dvojnem sloju. Predstavljamo si jih lahko kot votle kroglice. V njihovo notranjost lahko zapakiramo različne molekule, ki so na ta način zaščitene pred vplivom snovi v okoliški raztopini. Veliko transporta v organizmih se izvaja s pomočjo lipidov, na primer holesterola. V laboratoriju pa smo sposobni izdelati lipidne strukture, ki imajo v primerjavi s tistimi, prisotnimi v naravi, še številne prednosti. Več o tem Cullis.

Izjava

Ameriški vladni urad za zdravila in prehrano, ki je glavni regulatorni organ za presojo razvitih terapij, je do sedaj odobril šele šest genskih terapij, tri od teh uporabljajo za dostavo terapevtskih učinkovin lipidne nanodelce. Gre za zdravilo proti TRR amiledozi, odobreno leta 2018, ter cepivi proti covid-19, ki sta ju razvili podjetji Moderna in Pfizer in sta bili odobreni decembra 2020. Hiter postopek njune odobritve gre iskati tudi v zgodbi razvoja lipidnih nanodelcev, ki se začne že v devetdesetih.

Čeprav dandanes mrgoli raziskav na tem področju, so se leta 1995 lipidni dostavni sistemi uporabljali samo za dostavo manjših molekul, kakršna so nekatera zdravila proti raku. Za dostavo večjih, negativno nabitih molekul, kot je molekula nukleinske kisline, je bilo sprva treba razmisliti o tem, kako jo zapakirati v notranjost lipidnega nanodelca. Lipidi ustvarijo ovojnico okoli takšne molekule, a le, če so pozitivno nabiti. Nasprotni naboji se, kot gotovo veste, privlačijo. A tu se pojavi glavni problem: pozitivno nabiti lipidi so zelo toksični, saj motijo integriteto bioloških membran. Rešitev je skupina našla z razvojem lipidov, ki so pozitivno nabiti pri nizkem pH in nevtralni pri pH, ki ga najdemo v telesnih tekočinah. Na ta način so lahko tvorili stabilen ovoj okoli negativne nukleinske kisline pri nizkem pH, nato pa dvignili pH in pridobili netoksične lipidne nanodelce brez naboja, ki zadržijo terapevtske nukleinske kisline. V tovrsten nanodelec so zapakirali molekulo siRNK oziroma interferenčno RNK. Gre za obliko nukleinske kisline, ki deaktivira mRNK, še preden se ta prevede v protein.

Leta 2010 so se v svojih raziskavah odločili preizkusiti tako vzpostavljen sistem na dedni bolezni TRR amiloidozi. Gre za trdovratno bolezen, ki povzroča nevrološke, prebavne in srčno-žilne težave. Do tedaj je bolezen veljala za neozdravljivo. Cullis razloži osnovno razmišljanje za razvojem:

Izjava

Po več letih raziskav in kliničnih študij jim je končno uspelo doseči zastavljen cilj.

Izjava

Po uspehu z dostavo male interferenčne RNK, molekule za utišanje genov, so se lotili dostave še večje molekule, mRNK. Tudi to jim je uspelo, zato je bil ob pojavu novega koronavirusa dostavni sistem za mRNK že do neke mere razvit. Takoj ko so znanstveniki identificirali glavne proteine, prisotne na virusni ovojnici, so se lahko lotili proizvodnje cepiva.

Takšna tehnologija bo utirala pot personalizirani medicini. Seveda pa bo to s seboj prineslo tudi določene spremembe. Profesor Cullis zaključi z razmislekom o hitrosti razvoja novih zdravil in o nekaterih njegovih posledicah.

Izjava

Za aplikacijo metod, ki naslavljajo bolezni pri genskem vzroku, je pomembno, da poznamo mehanizme, zaradi katerih se pojavijo, saj jih šele s takšnim znanjem znamo koristno uporabiti. Sčasoma pričakujemo poznavanje vse več genskih vzrokov bolezni, s tem pa poznavanje potencialnih tarč za zdravljenje z genskimi terapijami. Marsikatera bolezen, ki je do sedaj veljala za neozdravljivo, bo morda v ne tako daljni prihodnosti veljala za obvladljivo in morda celo ozdravljivo. 

Za vas je tehnično v poljudno poskusila prevesti vajenka Ela.