Receptorji GPCR podrobno

V današnjem Znanstvenem britOFFu se poglabljamo v proteinsko strukturo enega najpomembnejših receptorjev na človeški celici. Ameriški raziskovalci in raziskovalke v reviji Science poročajo o velikem dosežku pri razumevanju prenosa signala preko receptorjev, sklopljenih z G-proteinom.

Z G-proteinom sklopljeni receptorji, krajše GPCR, so membranski proteini, ki jih najdemo na skoraj vsaki človeški celici. Receptor GPCR sestavlja sedem proteinskih vijačnic, ki prehajajo celično membrano. Tako imajo del, ki gleda proti zunanjosti in notranjosti celice, kjer receptor interagira s sklopljenim G-proteinom znotraj celice. Na delu proteina, ki zeva v medcelični prostor, se nahaja vezavno mesto za ligand. Ta je lahko bodisi neka signalna molekula bodisi neka farmakološka učinkovina. Ko se ligand veže na receptor, se receptor preoblikuje in interagira z znotrajceličnim G-proteinom. Ta v nadaljnjih kaskadah reakcij prenese signal do efektorskih proteinov.

Čeravno so GPCR receptorji tarča kar 30 odstotkov registriranih zdravil pri ameriški upravi za hrano in zdravila in so njihove farmakološke lastnosti precej dobro raziskane, pa je razumevanje molekularnih in strukturnobioloških osnov delovanja GPCR receptorjev še precej omejeno. Ameriški raziskovalci in raziskovalke so naslovili to vrzel in poskusili povezati farmakološke podatke s strukturnimi spremembami proteina na ravni posameznih aminokislinskih ostankov in z interakcijo z G-proteinom. Osredotočili so se na dva temeljna farmakološka parametra – učinkovitost in jakost vezave. Učinkovitost vezave učinkovine s posameznim receptorjem določa njen maksimalen učinek, ki ga lahko dosežemo, medtem ko jakost vezave učinkovine predstavlja njeno koncentracijo pri polovičnem maksimalnem učinku.

Za modelni sistem so si izbrali beta2-adrenergični receptor, ki se odziva na prisotnost adrenalina. Receptorju so sistematično mutirali vseh 412 aminokislinskih ostankov in z uporabo bioluminiscenčne metode izmerili klasične farmakološke lastnosti mutiranega sistema – torej njegovo učinkovitost in moč. Prišli so do zanimivih ugotovitev, in sicer da je za opažene farmakološke lastnosti receptorja odgovornih le 20 odstotkov aminokislinskih ostankov, saj se je le pri petini mutacij spremenila učinkovitost ali jakost vezave adrenalina. Ko so te ostanke locirali na strukturo receptorja, so odkrili, da je le tretjina teh aminokislinskih ostankov prostorsko blizu vezavnega mesta adrenalina. 

Rezulati tako kažejo na pomen tako imenovanih alosteričnih interakcij. Te delujejo preko omrežja interakcij znotraj proteinske strukture na daljavo in imajo pomemben vpliv na konformacijsko stabilnost in dinamičnost proteinske strukture. Tako pa takšne interakcije vplivajo tudi na vezavne lastnosti liganda in njegove farmakološke lastnosti. Dodatno zanimivo opažanje je še, da imajo nekateri aminokislinski ostanki v vezavnem mestu liganda različne prispevke k učinkovitosti in moči, kar bi načeloma lahko omogočilo boljšo optimizacijo ligandov za posamezni tarčni GPCR receptor.

Interagiral je Uroš.

Vir slike: Wikipedia (2RH1 - Beta-2 adrenergic receptor - Wikipedia)
Znanstveni prispevek: Molecular determinants of ligand efficacy and potency in GPCR signaling | Science